他注意到自然界中非常复杂的核酸、蛋白等物质，都是简单的单体通过某些反应组合在一起形成的，于是设想通过某种化学反应，可以非常简单、高效地将任意两个单体拼接在一起。
这也是点击化学出现的基础。而点击化学中的点击“click”，来自扣安全带的过程，本意也有简单、高效的意味。
2002年，Sharpless团队和Medal团队分别利用“一价铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应”（CuAAC）实现了这个设想，并且分别独立报道了出来。
2001年，刚刚因为“不对称的氧化催化”中的贡献，拿到当年的诺贝尔化学奖之后，时年59岁的Sharpless又首次提出了“点击化学”的概念，旨在解决上当时困扰化学界的复杂化合物难以合成的问题。